一、概述

　　中藥注射劑安全性再評價的宗旨是保證中藥注射劑的安全有效、質量可控。國家食品藥品監督管理局下發的《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》（國食藥監辦〔2009〕359號）已經針對中藥注射劑面臨的從生產到使用各環節的風險制定了周密的應對措施。通知要求企業開展風險排查，《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》已經對企業開展質量風險管理提供了明確的指導。制定本指導原則的目的是指導中藥注射劑生產企業在保證產品均一穩定的基礎上，收集整理各種藥品安全性資料，評估藥品風險，制定風險最小化行動計劃并實施，從而在保證藥品療效的同時實現藥品風險最小化，最大程度地保障公眾用藥安全。

　　為便于本指導原則的理解與執行，中藥注射劑生產企業需要明確以下概念：

　?。ㄒ唬┧幤凤L險。藥品風險是與藥品有關的、危及人體健康和生命安全的危險。

　?。ǘ�）藥品風險管理。藥品風險管理包括風險評估和風險控制，通過藥品風險檢出、風險確認、風險最小化和風險的信息交流等四個環節以減少用藥風險，并通過風險最小化措施的后效評估，不斷提升藥品的安全性。藥品風險管理是一個循環往復的過程，貫穿于藥品的整個生命周期。

　?。ㄈ�）藥品風險管理計劃。藥品風險管理計劃是藥品生產企業在藥品上市后為更好地發揮藥品療效、控制用藥人群的風險并使之最小化而制定的計劃。藥品風險管理計劃是藥品生產企業開展藥品風險管理的重要文件。

　?。ㄋ模╋L險最小化行動計劃。風險最小化行動計劃是藥品生產企業針對藥品的突出安全性問題而制定的、以實現藥品風險最小化為目的的工作計劃。風險最小化行動計劃是藥品風險管理計劃中的核心內容。

　　本指導原則適用于所有中藥注射劑生產企業；企業需要按照《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》提交藥品風險管理計劃。藥品生產企業考慮對其他藥品制定風險管理計劃的，可以參照本指導原則執行。

　　二、主要內容

　　藥品風險管理計劃包括品種的風險梳理、啟動風險最小化行動計劃必要性評估、制定風險最小化行動計劃、風險最小化行動計劃的后效評估、風險管理計劃的其他要求五部分。

　　(一)品種的風險梳理

　　中藥注射劑生產企業可以按照“說明一、二、三”要求分別梳理非臨床研究、臨床研究以及藥品上市后監測和研究資料。企業通過對資料的系統梳理和綜合評價，總結出上市藥品的突出安全性問題，包括藥品的已知重大風險和潛在重大風險，以及相應的高危人群。

　　中藥注射劑生產企業需要總結出：新的不良反應/事件與嚴重不良反應/事件的性質、嚴重程度、不良反應發生率等有關流行病學信息，以及同類藥的不良反應信息，其中哪些是已知風險，哪些是潛在風險，哪些風險需要進一步研究，這些風險是否存在高危人群。

　　中藥注射劑生產企業為保證藥品的安全使用，還需要總結在藥品不良反應、注意事項、禁忌等項目補充哪些安全性信息。

　　(二)啟動風險最小化行動計劃必要性評估

　　啟動風險最小化行動計劃必要性評估是在中藥注射劑風險梳理的基礎上，評估每一個突出安全性問題是否有必要實施風險最小化措施。

　　基于風險梳理總結出來的突出安全性問題，企業應當逐一評判藥品標準、藥品說明書和標簽的相關內容是否已經足以控制某一具體突出安全性問題，是否有必要實施其他風險最小化措施。如果企業認為某一突出安全性問題不需要采取風險最小化措施，需要有充分的證據支持。

　　對于潛在風險與高危人群，企業在開展啟動風險最小化行動計劃必要性評估的同時，需要制定進一步的主動監測和研究方案。

　　(三)制定風險最小化行動計劃

　　中藥注射劑生產企業在啟動風險最小化行動計劃必要性評估的基礎上，針對產品的每一個突出安全性問題，制定降低藥品風險，并使風險最小化的工作計劃。風險最小化措施包括對藥品標準、藥品說明書和標簽的修訂，向社會發布藥品安全性警示信息，對醫生、藥師、護士和患者等相關人員進行宣傳教育培訓，采取限制藥品使用等措施。

　　具體措施如下：

　　1．對藥品標準、藥品說明書和標簽的修訂

　　藥品標準、藥品說明書和標簽是藥品風險管理的重要文件。尤其是藥品說明書描述了藥品安全有效使用的條件，規定了藥品適應癥、用法用量、給藥途徑，以及藥品使用禁忌和注意事項等，是指導臨床安全用藥的依據性文件。

　　中藥注射劑生產企業應當根據風險最小化需求，及時增加藥品不良反應警示內容，增改注意事項、禁忌項內容，給臨床安全用藥提供指導。

　　2．有針對性的藥品安全宣傳教育

　　中藥注射劑生產企業應當將藥品安全性信息及時、準確地告知醫生、藥師、護士和患者等相關人員，通過宣傳教育，使醫務工作者和患者了解藥品可能發生的風險和規避藥品風險的方法，利用預防措施努力減小藥品的風險。

　　宣傳教育措施包括：如致醫生的信件、針對醫務工作者/患者的培訓項目、針對藥品的醫務工作者繼續教育項目、針對專業人員的通告或者針對公眾的通告、給患者提供藥物治療指南、直接面向消費者的突出合理用藥的宣傳、患者企業相互交流與培訓系統等。

　　企業可以在任何時候開展宣傳教育工作。宣傳教育可以單獨實施，也可以與其他措施聯合實施。

　　3．藥品獲得各環節的提醒

　　通過藥品獲得各環節的提醒，培養減少風險的處方習慣和用藥習慣。

　　在已經開展有針對性的宣傳教育、但現有措施仍不足以使風險最小化時，應當啟動藥品獲得各環節的提醒。

　　藥品獲得各環節的提醒是在處方、配藥、拿藥或使用過程中，通過處方時提示、配藥拿藥時提醒、雙重核對或其他指導醫藥專業人員以使風險最小化的措施，包括：（1）患者教育，如患者的知情同意；（2）醫務工作者培訓，如通過測試或其他方法反映醫師的知識和理解力；（3）醫生、藥店和患者的注冊登記；（4）控制單一處方劑量或處方量；（5）設計特殊產品包裝來促進藥品的安全使用；（6）其他的有效方法，如處方的不干膠說明、醫師能力的證明等。

　　4．限制藥品使用

　　對于特殊患者群體或者在特殊情況下，藥品有顯著的、無可替代的療效，但是也具有不同一般的重大風險，如無法治愈的殘疾或死亡等。同時，已經采取的上述風險最小化措施均不足以實現藥品風險最小化，這時應當限制藥品使用，包括：（1）用藥人群限制，明確各種限制條件；（2）建立用藥登記制度；（3）增加用藥患者使用過程中的生物指標監測等。

　　制定風險最小化行動計劃的原則。企業需要根據不同品種以及不同的風險管理目的，決定采取一種或多種風險最小化措施。所采取風險最小化措施的種類多少與產品的風險大小無關，其目的是要在特定條件下實現產品風險的最小化。

　　企業應當嚴格按照風險最小化行動計劃的要求開展相關工作。企業可以參照“說明四”的表格形式，匯總針對每一突出安全性問題所采取或擬采取的研究與風險最小化措施。

　　(四)風險最小化行動計劃的后效評估

　　企業在制定風險最小化行動計劃時，應當針對每一個突出安全性問題的風險最小化措施，制定評估計劃，并在風險最小化行動計劃實施一段時間后，進行后效評估。

　　風險最小化措施后效評估計劃應當根據品種以及風險的具體情況而定，主要為考察是否實現了藥品風險最小化行動的目標。

　　(五)風險管理計劃的其他要求

　　中藥注射劑生產企業為更好地對已上市藥品風險進行管理，應當成立專門的藥品風險管理部門，配備相應醫藥學資質的專業人員，制定相關工作程序或標準操作規程，以保證工作順利開展。中藥注射劑生產企業應當將以上內容寫入企業的風險管理計劃。

　　三、說明

　　說明一：非臨床資料綜述項目

　　企業需要系統梳理藥品基本信息，包括藥品名稱（商品名、通用名）、批準文號、生產企業名稱、中國首次上市銷售的時間、藥品藥物類別與作用機制簡述、適應癥（或功能主治）、用法用量、劑型、規格、簡要的藥品歷史沿革，簡要的研發情況與生產情況、以及目前所執行的國家標準等信息。

　　1.藥學研究綜述。

　　2.毒理學研究綜述，如重復給藥毒性、生殖/發育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性、免疫學毒性、致癌性等研究綜述。

　　3.一般藥理學研究綜述，例如心血管藥理（包括QT間期延長）、神經系統藥理等研究綜述。

　　4.其他研究綜述，如藥物相互作用機制研究、支持藥品在特殊人群使用的非臨床研究以及與用藥安全有關的其他研究。

　　5.總結。在上述綜述的基礎上，企業需要總結出：現有非臨床研究資料提示了臨床需要關注哪些安全性問題；對于目前發現的安全性問題，哪些可以通過現有非臨床研究資料解釋，哪些還不能通過現有非臨床研究資料解釋。

　　對于未經系統上市前研究而上市的藥品，企業應總結為保證公眾繼續獲得質量可控安全有效的藥品，需要補充哪些非臨床研究。

　　說明二：臨床資料綜述項目與說明

　　1.臨床試驗綜述

　　臨床試驗資料可以將上市前臨床實驗和上市后臨床試驗分別綜述。企業可以根據不同適應癥按照用藥時間、劑量水平、年齡性別、人種、特殊人群、研究設計類型等指標分別總結用藥人數、人時等數據。上市前臨床試驗還包含全面的生物學指標，可以通過與對照組比較不良反應/事件發生率以發現藥品風險。

　　2.流行病學研究綜述

　　流行病學研究資料可以采用描述性研究方法，逐一梳理每一研究的研究類型、研究人群、研究周期（用藥時間）、用藥人數、人時等信息。

　　3.上市后使用資料綜述

　　企業可以根據不同適應癥，分別按照年齡性別、劑量水平總結用藥人數、人年（或包裝）等藥品上市后的使用數據。由于實際使用人數和人年（或包裝）數據很難準確獲得，如果用銷售數據推算使用人數時，應當提供計算的具體情況及理由。

　　企業可以根據上市后的實際使用數據，總結與說明書不同（包括超說明書使用）的實際使用情況。

　　企業還可以匯總各國監管部門所采取的管理措施。

　　4.未經上市研究的人群

　　未經上市研究的人群是藥品上市后使用的潛在高危人群。企業可以通過匯總上市前研究的用藥人數、用藥者年齡范圍及研究的排除標準，分析實際用藥人群與目標用藥人群之間的相關性，討論現有人體安全性數據的局限性。

　　企業可以討論那些未列入藥品禁忌癥但在研究中被排除的患者的用藥情況。企業還可以討論特殊人群的用藥安全，包括兒童、老人、孕婦或哺乳期婦女、患有相關疾病者（如心肝腎功能不全者)、與上市前臨床試驗病情嚴重程度不同的患者、具有遺傳多態性的亞組人群、不同種族和/或人種。

　　5.總結

　　在上述綜述的基礎上，企業需要總結出：現有臨床研究資料提示了臨床需要關注哪些安全性問題；哪些安全性問題得到了非臨床研究的支持，哪些需要進一步研究；實際使用人群中哪些是未經上市研究的人群，這部分使用者的風險如何。

　　對于未經系統上市前研究而上市的藥品，企業應總結為保證臨床繼續安全有效地使用，需要補充哪些臨床研究。

　　說明三：不良反應/事件監測資料綜述項目與說明

　　1.藥品不良反應/事件

　　企業應當建立企業藥品不良反應/事件數據庫，對藥品不良反應/事件進行日常分析評價。

　　企業需要總結數據庫中所收集的新的藥品不良反應/事件，分析其詳細情況、報告來源、相關文獻，提出是否需要進一步開展研究或者采取風險最小化措施等。

　　企業還需要總結數據庫中所收集的嚴重藥品不良反應/事件，分析風險的嚴重程度與結局、風險的性質和嚴重性、在研究中的不良反應/事件數以及95%可信區間、不良反應/事件的背景發生率、風險因素、可能的發生機制、可預防性、該事件對公眾健康的潛在影響、證據來源以及所采取的管理措施等。

　　2.同類藥品的不良反應/事件信息

　　如果該藥品具有相同藥理學作用的同類藥品，企業可以在總結該藥臨床試驗中發生藥品不良反應/事件數的同時，總結同類藥品發生同一不良反應/事件的數量，并討論該風險是否是同類藥品所共有的風險。如果不是同類藥品所共有的風險，企業需要提供充分的證據。

　　3.適應癥和嚴重不良反應的流行病學資料

　　企業需要盡可能地總結每一適應癥目標人群的人口學特征、發病率、患病率、死亡率以及重要并發癥。

　　企業需要盡可能地總結發生嚴重不良反應的目標人群在未用藥情況下的發病率、患病率、死亡率資料，以及相關的風險因素。

　　4.風險管理計劃聯系人

　　企業應當明確負責藥品安全事務的企業領導是風險管理計劃聯系人，相關文件需要說明聯系人的職務、資質、聯系方式（通訊地址、郵編、傳真、手機、電子郵箱）等信息。

　　企業提交給管理部門的藥品風險管理計劃應當有聯系人的親筆簽名。如果聯系人發生變動，企業應當及時報告。

　　5.總結

　　在上述綜述的基礎上，企業需要總結出：新的不良反應/事件與嚴重不良反應/事件的性質、嚴重程度、相關流行病學信息，以及同類藥的不良反應信息，其中哪些是已知風險，哪些是潛在風險，哪些風險需要進一步研究，這些風險是否存在高危人群。

　　對于未經系統上市前研究而上市的藥品，企業應總結為保證藥品的安全使用，需要在藥品不良反應、注意事項、禁忌等項目補充哪些安全性信息。

　　說明四：風險最小化行動計劃匯總表